LADIOMIL (maprotilin)

1. NAZIV LIJEKA

LADIOMIL® tablete 25 mg
LADIOMIL® tablete 50 mg
LADIOMIL® injekcije

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadržava 25 mg maprotilin klorida.
Jedna tableta sadržava 50 mg maprotilin klorida.
Jedna ampula sadržava 25 mg maprotilin metansulfonata.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tablete.
Otopina za injekciju.


4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije
Depresija [unipolarna depresija, bipolarni poremećaj (manično-depresivna bolest), distimički poremećaji (depresivne neuroze)] i tjeskoba združena s depresijom.

4.2. Doziranje i način uporabe

Tablete

Ladiomil se dozira individualno; doza ovisi o bolesnikovom stanju i terapijskom odgovoru. Večernja se doza može povećati, a dnevne smanjiti ili se može primijeniti samo jedna dnevna doza.

Terapijski učinak bi trebalo postići najnižom učinkovitom dozom. Stoga, kad se tijekom liječenja simptomi bolesti povuku, može se pokušati smanjenjem doze. Ako se stanje bolesnika pogorša, dozu valja ponovno povećati.

Ladiomil tablete valja popiti s tekućinom.

Blaga do umjerena depresija
25 mg 1 do 3 puta na dan ili 25 do 75 mg jedanput na dan, tijekom najmanje 2 tjedna; doza se po potrebi, i ovisno o podnošljivosti, može postupno povisivati za 25 mg na dan. Najviša dnevna doza iznosi 150 mg.

Teška depresija
25 mg 3 puta na dan ili 75 mg jedanput na dan; doza se po potrebi, i ovisno o podnošljivosti, može postupno povisivati do najviše 150 mg na dan.

Doziranje u starijih bolesnika
Početna doza iznosi 25 mg na dan. Doza se po potrebi, i ovisno o podnošljivosti, može postupno povisivati do najviše 75 mg na dan, jednokratno ili podijeljeno u 3 doze.

Injekcije

Ladiomil se intravenski daje bolesnicima koji ne mogu uzimati lijek na usta, kod kojih nije postignut zadovoljavajući terapijski odgovor nakon oralne primjene ili u refraktornim slučajevima depresije.

Sadržaj 1 do 2 ampule (25 do 50 mg) treba razrijediti s 250 ml fiziološke otopine ili otopine glukoze. Primjenjuje se infuzijom tijekom 1,5 do 2 sata.
Ako je potrebna veća doza 3 do 6 ampula (75 do 150 mg) treba razrijediti s 500 ml fiziološke otopine ili otopine glukoze, te primijeniti infuzijom tijekom 2 do 3 sata.

Čim se postigne terapijski odgovor (obično tijekom 1 do 2 tjedna) nastavlja se oralnim liječenjem.

Doziranje u starijih bolesnika
U starijih se primjenjuju manje doze, ovisno o bolesnikovom stanju i terapijskom odgovoru.

4.3. Kontraindikacije
Ladiomil je kontraindiciran u bolesnika preosjetljivih na maprotilin, u bolesnika s konvulzivnim poremećajima (postojećima ili u anamnezi), akutnim srčanim infarktom, te u bolesnika koji se liječe inhibitorima monoaminooksidaze (vidi Interakcije).

4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi

Liječenje Ladiomilom valja započeti malim dozama, održavati ih tijekom 2 tjedna, a potom postupno s manjim porastima povećavati. Dozu valja održavati na najnižoj učinkovitoj razini. Valja izbjegavati nagli prekid liječenja Ladiomilom zbog mogućih nuspojava. Tijekom liječenja Ladiomilom bolesnika se mora nadzirati.

Tijekom liječenja Ladiomilom preporučuje se periodično praćenje krvne slike, redoviti nadzor jetrene i bubrežne funkcije, te redoviti pregledi zubi, posebice tijekom dugotrajnog liječenja.

Ladiomil valja s oprezom primjenjivati u starijih bolesnika i u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, uključujući preboljeli srčani infarkt, smetnje provođenja, aritmije i/ili ishemijsku srčanu bolest. U takovih je bolesnika potrebno nadzirati srčanu funkciju, uključujući EKG, posebice tijekom dugotranog liječenja. U bolesnika sklonih ortostatskoj hipotenziji potrebno je redovito mjeriti krvni tlak.

Ladiomil s oprezom valja primijenjivati u bolesnika s glaukomom uskog kuta ili povećanim intraokularnim tlakom, kroničnom jačom opstipacijom, poremećajima jetrene i bubrežne funkcije, hipertireozom, te retencijom mokraće (postojećom ili u anamnezi), posebice u bolesnika s hipertrofijom prostate.

U shizofrenih bolesnika koji se liječe Ladiomilom postoji mogućnost pogoršanja psihoze, dok u bolesnika s bipolarnim (cikličnim afektivnim) poremećajima Ladiomil može potaknuti hipomanične i manične epizode, zbog kojih valja smanjiti dozu ili prekinuti liječenje te primijeniti antipsihotik. U rijetkih depresivnih bolesnika antidepresivi mogu potaknuti egzacerbaciju suicidnih skonosti (koje su inače sastavni dio bolesti).

U starijih i u predisponiranih bolesnika triciklički antidepresivi mogu potaknuti farmakogene psihoze, koje nestaju spontano tijekom nekoliko dana nakon prekida liječenja.

Uporaba u starijih bolesnika
U starijih se bolesnika preporučuju manje doze (vidi Doziranje i način uporabe).

Uporaba u djece
Učinkovitost i neškodljivost u djece (mlađe od 18 godina) nije utvrđena.

4.5. Interakcije s ostalim lijekovima i ostali oblici interakcija

Zbog mogućnosti opasnih nuspojava maprotilin i inhibitori monoaminooksidaze se ne smiju uzimati istodobno. Liječenje Ladiomilom smije započeti nakon najmanje 2 tjedna od prestanka liječenja inhibitorima monoaminooksidaze. Nakon prestanka liječenja Ladiomilom također se tijekom najmanje 2 tjedna ne smije započeti liječenje inhibitorima monoaminooksidaze.

Maprotilin može pojačati kardiovaskularne učinke simpatomimetika čak ako su primijenjeni u obliku kapi za nos ili kao lokalni anestetici (npr. u stomatologiji), te je potreban strogi nadzor (krvnog tlaka i srčane frekvencije) te pažljivo prilagođavanje doze. Maprotilin može pojačati i učinke antikolinergičnih lijekova na očne zjenice, središnji živčani sustav, debelo crijevo i mokraćni mjehur. Zbog sinergizma antikolinergičnih učinaka maprotilin se ne bi smio kombinirati s kinidinom i sličnim antiaritmicima.

Istovremena primjena maprotilina i tricikličkih antidepresiva dovodi do porasta koncentracije maprotilina što može dovesti do pojave konvulzija.

U kombinaciji s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava mogu se pojačati depresivni učinci maprotilina na središnji živčani sustav.

Oprez je potreban pri kombiniranju maprotilina s hormonima štitnjače zbog moguće pojačane kardiotoksičnosti.

Maprotilin može smanjiti ili blokirati antihipertenzivni učinak blokatora adrenergičnih neurona (gvanetidin, betanidin, rezerpin, klonidin, alfa-metildopa), te hipertenzivnim bolesnicima koji se liječe Ladiomilom treba dati antihipertenziv drugog mehanizma djelovanja.

Lijekovi koji aktiviraju jetrene mikrosomne enzime (barbiturati, fenitoin, karbamazepin, oralni kontraceptivii dr.) mogu ubrzati metabolizam maprotilina smanjujući mu plazmatsku koncentraciju i učinkovitost, te dozu ponekad valja prilagoditi.

Plazmatska se koncentracija maprotilina može povećati u kombinaciji s cimetidinom ili s fluoksetinom. I zbog znatne biotransformacije propranolola može se povećati plazmatska koncentracija maprotilina te se moraju kombinirati oprezno, uz nadziranje plazmatskih razina. Maprotilin može pojačati učinke kumarinskih antikoagulansa, oralnih hipoglikemika (tipa sulfonilureje) i inzulina.

4.6. Trudnoća i dojenje

Ladiomil se tijekom trudnoće i dojenja može koristiti samo ako je neophodno.
Studije u životinja nisu pokazale ni teratogenih, ni mutagenih učinaka, a niti učinaka štetnih za reprodukciju ili fetus.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima
Bolesnike koji se liječe Ladiomilom valja upozoriti na simptome središnjeg živčanog sustava koji se mogu pojaviti i smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Konzumacija alkohola i ostalih lijekova može pojačati ove simptome.

4.8. Nuspojave
Nuspojave Ladiomila su obično blage i prolazne i najčešće nestaju tijekom liječenja ili nakon smanjenja doze. Neke je nuspojave (umor, poremećaji spavanja, agitacija, tjeskoba, opstipacija, suhoća usta) često teško razlučiti od simptoma same depresije.

Središnji živčani sustav - psihički učinci
Tjeskoba, nesanica, agitacija; rjeđe konfuzija, halucinacije, dezorijentacija, nemir, noćne more, hipomanija, manija, egzacerbacija psihoze, poremećaji pamćenja

Neurološki učinci
Pospanost, vrtoglavica, tremor; rjeđe obamrlost, motorna hiperaktivnost, konvulzije, EEG promjene, tinitus, ekstrapiramidni simptomi, ataksija, dizartrija, parestezije.

Učinci u kardiovaskularnom sustavu
Rijetko: ortostatska hipotenzija, hipertenzija, tahikardija, palpitacije, aritmije, srčani blok, sinkopa.

Antikolinergični učinci
Suhoća usta, opstipacija, zamagljen vid; rjeđe: poremećaji akomodacije, midrijaza, retencija mokraće, problemi s mokrenjem, zubni karijes.

Alergijski učinci
Rijetko: kožni osip, petehije, svrbež, urtikarija, fotosenzitizacija, edemi, lijekom uzrokovana vrućica.

Učinci u probavnom sustavu
Mučnina; rjeđe: povraćanje, želučani problemi, proljev, gorak okus, grčevi u trbuhu, disfagija.

Učinci u endokrinom sustavu
Rjeđe: pojačan ili oslabljen libido, impotencija, povećanje ili smanjenje koncentracije glukoze u krvi, izolirani slučaj galaktoreje.

Učinci u hematpoetskom sustavu
Izolirani slučajevi: leukopenija, agranulocitoza, eozinofilija, trombocitopenija.

Ostali učinci
Slabost, umor, glavobolja, promijenjena jetrena funkcija, žutica, smanjenje ili porast tjelesne težine, pretjerano znojenje, crvenilo lica, učestalo mokrenje, povećano stvaranje sline, kongestija nosne sluznice, alopecija.

4.9. Predoziranje

Znakovi se predoziranja općenito pojavljuju tijekom prva 4 sata nakon uzimanja, a najjači su 24 sata nakon uzimanja. Zbog farmakokinetičkih osobina maprotilina bolesnik je u opasnosti i slijedećih 4 do 6 dana.

Znakovi središnjeg živčanog sustava koji se mogu pojaviti su jaka pospanost i vrtoglavica, koma, konvulzije, nemir ili agitiranost, mišićna ukočenost ili slabost. Od kardiovaskularnih komplikacija mogu se pojaviti tahikardija, aritmije, poremećaji provođenja, te srčano zatajenje. Bolesnik može imati vrućicu, povraćati, a može se pojaviti i depresija disanja.

Kako maprotilin nema antidota liječenje je simptomatsko i suportivno. Što prije treba potaknuti povraćanje ili, ako bolesnik nije pri svijesti isprati želudac. Ako je bolesnik u cirkulacijskom kolapsu primijenjuju se plazma ekspanderi intravenski, kisik i kortikosteroidi. Pri kongestivnom zatajenju srca bolesnika valja brzo digitalizirati. Za srčane aritmije primijenjuje se natrij bikarbonat, a ako su refraktorne, fenitoin ili oprezno propranolol. Ako se pojave konvulzije i hiperiritabilnost pažljivo se primijenjuju benzodiazepini. Vrućicu treba kontrolirati svim raspoloživim metodama.


5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE

5.1. Farmakodinamske osobine
Ladiomil sadržava maprotilin, tetraciklički antidepresiv koji osim što djeluje antidepresivno i anksiolitički, ublažava agitaciju i psihomotornu retardaciju. Posjeduje izraženi i selektivni inhibitorni učinak na preuzimanje noradrenalina u presinaptičkim neuronima kortikalnih struktura središnjeg živčanog sustava, čime povećava njegovu sinaptičku koncentraciju. Takav učinak na serotonin ne ispoljava. Posjeduje slab do umjereni afinitet za središnje a1-adrenergične receptore, naglašeni inhibitorni učinak na H1-receptore i umjereni antikolinergični učinak. Smatra se da su promjene funkcionalnog odgovora neuroendokrinog sustava (hormon rasta, melatonin, endorfini) i/ili neurotransmitera (noradrenalin, serotonin, GABA) tijekom dugotrajnog liječenja također uključeni u mehanizam djelovanja maprotilina.

5.2. Farmakokinetske osobine

Nakon oralne primjene maprotilin hidroklorid se apsorbira polako i potpuno. Prosječna apsolutna bioraspoloživost iznosi 66 do 70 %. Vršne se plazmatske koncetracije od 48 do 150 nmol/l (13 do 47 ng/ml) postižu do 8 sati nakon primjene doze od 50 mg.

1 sat nakon intravenske bolus injekcije od 50 mg Ladiomila postižu su se koncentracije od 54 do 182 nmol/l (17 do 57 ng/ml).

Nakon ponavljane (oralne ili intravenske) primjene 150 mg Ladiomila na dan ravnotežne krvne koncentracije od 320 do 1270 nmol/l (100 do 400 ng/ml) postižu se tijekom drugog tjedna liječenja, bilo primijenjena kao pojedinačna dnevna doza ili podijeljena u tri doze.

Ravnotežne koncentracije maprotilina linearno su proporcionalne dozi, iako se bitno razlikuju od osobe do osobe.

Omjer maprotilina u krvi i plazmi iznosi 1,7. Prosječni volumen raspodjele iznosi 23 do 27 l/kg. 88 do 90 % maprotilina je vezano za plazmatske bjelančevine, neovisno o bolesnikovoj dobi ili bolesti. Koncentracija u moždanom likvoru iznosi 2 do 13 % serumske koncentracije maprotilina.

Znatna se količina maprotilina metabolizira, te se samo 2 do 4 % doze izlučuje u mokraći nepromijenjeno. Glavni je metabolit farmakološki aktivni desmetil derivat. Hidroksilirani i/ili metoksilirani metaboliti koji se izlučuju konjugirani putem bubrega su manje bitni.

Prosječno poluvrijeme izlučivanja maprotilina iz krvi iznosi 43 do 45 sati. Prosječni se sustavni klirens kreće od 510 do 570 ml/min.

Tijekom 21 dana u mokraći se izluči otprilike dvije trećine pojedinačne doze, najvećim dijelom u obliku slobodnih i konjugiranih metabolita, a u stolici otprilike trećina.

Farmakokinetika u starijih bolesnika

U starijih su bolesnika (starijih od 60 godina) ravnotežne koncentracije više nego u mlađih bolesnika nakon iste doze. I poluvrijeme izlučivanja je dulje, te bi dnevne doze trebalo prepoloviti. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 24 do 37 ml/min) poluvrijeme izlučivanja nije promijenjeno, ako je jetrena funkcija neoštećena. Bubrežno je izlučivanje metabolita smanjeno, ali je ono kompenzirano povećanim izlučivanjem putem žuči.

5.3. Pretklinički podaci o neškodljivosti

U studijama akutne toksičnosti u štakora intravenska primjena doza približno 8 puta većih od maksimalne preporučene doze u čovjeka izazvala je paralizu bez anestezije, konvulzije i druge poremećaje središnjeg živčanog sustava i respiratornu depresiju. Slične pojave primijećene su nakon intraperitonealne i supkutane primjene.

Praćenjem životinja tijekom godine dana uz primjenu velikih doza maprotilina nije dokazana karcinogenost. Također nije bilo dokaza mutagenosti u potomaka miševa kojima su davana i do 60 puta veće doze od onih koje se primjenjuju u ljudi.


6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

Tablete
Laktoza, škrob kukuruzni, kalcij fosfat, silicij dioksid koloidni, želatina, talk, magnezij stearat, hipromeloza, polisorbat, titan dioksid (E171), željezo oksid žuti (E172), željezo oksid crveni (E172).

Injekcije
Manitol, metansulfonska kiselina, voda za injekcije.

6.2. Inkompatibilnosti - Nije primjenljivo.

6.3. Rok valjanosti - 60 mjeseci.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Tablete - Čuvati pri temperaturi do 25 °C
Injekcije - Čuvati pri temperaturi do 25 °C, zaštićeno od svjetlosti.

6.5. Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika)
PVC/Al blister; 3 blistera, svaki s 10 tableta.
Ampula 2 ml, bezbojna, samolomljiva; 10 ampula.

6.6. Upute o uporabi/rukovanju
Ne postoje posebne upute o uporabi/rukovanju.

6.7. Ime i adresa proizvođača, odnosno podnositelja zahtjeva

Proizvođači

PLIVA Hrvatska d.o.o.
Ulica grada Vukovara 49,
10 000 Zagreb, Hrvatska
i
NOVARTIS, Basel, Švicarska u suradnji
Podnositelj zahtjeva
PLIVA Hrvatska d.o.o.
Ulica grada Vukovara 49,
10 000 Zagreb, Hrvatska

6.8. Način i mjesto izdavanja
Na recept (samo u ljekarnama i zdravstvenim ustanovama).

6.9. Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj
530-09/03-03/190 od 11.12.2003.
530-09/03-03/206 od 11.12.2003.
530-09/03-03/189 od 11.12.2003.

Prosinac, 2003.

Ostali tvornički nazivi za maprotilin:
- MAPROTILIN (Zdravlje Srbija)